脂質納米(mi)顆(ke)粒（LNP）是mRNA藥物常用的(de)(de)載體。目(mu)前，BioNTech/輝瑞和(he) Moderna的(de)(de)mRNA疫苗(miao)都采用LNP作為運輸載體，這(zhe)是這(zhe)些疫苗(miao)成功的(de)(de)關鍵要(yao)素之一。

LNP是一種(zhong)多組(zu)分(fen)系統，通常由可電離(li)脂質(zhi)(zhi)(zhi)或陽離(li)子類(lei)脂質(zhi)(zhi)(zhi)化合物、輔助(zhu)脂質(zhi)(zhi)(zhi)、膽固醇、保護(hu)劑聚乙二(er)醇-脂質(zhi)(zhi)(zhi)共軛物組(zu)成。

LNP結構(gou)組成(cheng)(cheng)：每種LNP都由4種輔(fu)料構(gou)成(cheng)(cheng)，包括可(ke)電離脂質(zhi)（與mRNA結合，將(jiang)其電荷由負電荷轉化為電中性，同時限制顆(ke)粒毒性）；另3種脂質(zhi)可(ke)以維持粒子的結構(gou)并提高穩定性（來源：Science）

LNP可將mRNA包裹在結(jie)構內部空(kong)腔中，這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)結(jie)構可以(yi)提高mRNA體內穩定性，有利于(yu)mRNA發揮(hui)作(zuo)用。然而，制劑(ji)(ji)中的(de)LNP載體是藥物注射后(hou)疼(teng)痛(tong)與(yu)炎癥等不良反應(ying)的(de)主要誘因(yin)。此(ci)(ci)外(wai)，mRNA發揮(hui)作(zuo)用必須經過其翻(fan)譯(yi)出(chu)對應(ying)的(de)蛋(dan)白質實現(xian)，需要mRNA從顆粒中逃逸出(chu)來，然而，這(zhe)(zhe)(zhe)對于(yu)細(xi)胞(bao)內的(de)LNP顆粒非常(chang)困難。最后(hou)，當溫度升高時，mRNA具有從LNP中解離的(de)傾向(xiang)，因(yin)此(ci)(ci)這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)制劑(ji)(ji)必須低溫保存，這(zhe)(zhe)(zhe)也限制了這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)劑(ji)(ji)型(xing)在全球范圍內的(de)使(shi)用。總(zong)結(jie)來說，盡管這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)遞送技(ji)術的(de)作(zuo)用有目共睹，但(dan)還有很大的(de)優化空(kong)間(jian)。

溫哥(ge)華不(bu)列顛(dian)哥(ge)倫比(bi)亞大學（UBC）的(de)生物(wu)化學家Pieter Cullis開創了(le)LNP藥(yao)物(wu)遞送(song)系統，他表示(shi)：“這種系統明顯很有前景(jing)，但是我們還需要(yao)提高LNP的(de)性能，這是肯定的(de)。” 2020年，Cullis創立了(le)NanoVation Therapeutics，開發了(le)利用LNP將核酸安全有效地輸送(song)到各種組織的(de)下一代平臺技術(shu)。

來源：NanoVation Therapeutics官網

目(mu)前(qian)，大型制藥(yao)巨頭(tou)和生物(wu)技術(shu)(shu)公司正在開發新一(yi)代LNP系統(tong)。新一(yi)代LNP技術(shu)(shu)遞送能力更強、副(fu)作用(yong)更少，可以(yi)幫(bang)助mRNA獲(huo)得(de)更高的(de)(de)穩定(ding)性并(bing)提高mRNA藥(yao)物(wu)的(de)(de)組(zu)織靶向能力。改進后的(de)(de)這種納米(mi)顆粒可以(yi)幫(bang)助新冠和其他疾病的(de)(de)mRNA疫苗實現更佳的(de)(de)疾病預防(fang)效(xiao)果，同時也可以(yi)助力mRNA藥(yao)物(wu)發揮治療疾病的(de)(de)潛能。Philip Santangelo是佐治亞理工學院的(de)(de)生物(wu)醫(yi)學工程師，目(mu)前(qian)與多家mRNA公司合作過。他表(biao)示：“遞送方(fang)式的(de)(de)創新一(yi)定(ding)可以(yi)改變游戲規則。”

Cullis在大概20年前開發了首個LNP系統，將(jiang)基因沉默藥(yao)物遞送至(zhi)細(xi)(xi)胞內。后來，他(ta)和同事設計了LNP系統中的(de)4種(zhong)脂質成分，幫助mRNA進入細(xi)(xi)胞治療疾病(bing)。這(zhe)種(zhong)技術目前在疫苗(miao)中進一步擴(kuo)大使用(yong)。RNA疫苗(miao)公(gong)司VaxEquity的(de)聯(lian)合創始人，同時也是UBC生物工程師Anna Blakney表示：“這(zhe)里面仍需要(yao)進行大量的(de)優(you)化開發工作。”當(dang)談到如何理解細(xi)(xi)胞與納米(mi)顆粒相互作用(yong)時，她補充(chong)道：“這(zhe)還(huan)是一個很大的(de)問號。”

VaxEquity 是一家英國生物(wu)技術公司，開(kai)發(fa)下一代自擴增 RNA 和(he) mRNA疫(yi)苗(miao)（來(lai)源：VaxEquity官網）

3月24日，來(lai)自基因(yin)泰克(ke)的科(ke)學家(jia)研(yan)究了納米顆粒如何(he)激(ji)活一條(tiao)特定(ding)的炎(yan)癥(zheng)通(tong)路，為這(zhe)(zhe)一問(wen)題找(zhao)到(dao)了部分(fen)線索。白介素1（interleukin-1，IL-1）對(dui)提(ti)高身體(ti)免疫力至關重要，但是這(zhe)(zhe)種炎(yan)癥(zheng)因(yin)子也可能(neng)誘發(fa)(fa)某(mou)些(xie)副作(zuo)用。SM-102是一種可電離脂質(zhi)，與(yu)mRNA結合(he)并(bing)將mRNA封裝于LNP內部。實驗中(zhong)，SM-102顯著激(ji)活了這(zhe)(zhe)種通(tong)路。Moderna的mRNA疫苗(miao)也是基于SM-102制備(bei)的，這(zhe)(zhe)可能(neng)是這(zhe)(zhe)種疫苗(miao)在發(fa)(fa)揮較強(qiang)的防護作(zuo)用的同時導致部分(fen)接種者(zhe)感到(dao)惡(e)心的原因(yin)。

人體免(mian)疫細胞(bao)中，RNA疫苗誘(you)導產生IL-1細胞(bao)因子（取(qu)決于(yu)RNA和(he)脂(zhi)質制劑，但(dan)主要是IL-1β）。IL-1將觸發包(bao)括IL-6在內的廣(guang)譜(pu)促炎(yan)因子釋放（來源：Nature Immunology）

基因泰(tai)克研(yan)究團隊(dui)沒有(you)評估BioNTech /輝瑞mRNA疫苗中使用的(de)(de)類(lei)似(si)的(de)(de)脂質。而來自賓夕法尼亞大學佩雷爾(er)曼(man)醫(yi)學院的(de)(de)Mohamad-Gabriel Alameh測試了一(yi)種相(xiang)關的(de)(de)脂質分子。這(zhe)種脂質分子觸發了一(yi)系列(lie)炎癥分子，這(zhe)其中既有(you)促進療效的(de)(de)，也(ye)有(you)導致不良反應的(de)(de)。目(mu)前，研(yan)究人(ren)員期望可以設計(ji)出激活(huo)有(you)利的(de)(de)免疫反應，而不會過度刺激有(you)害免疫通路(lu)的(de)(de)可電離脂質。Alameh表示：“這(zhe)并不簡單，但應該是可能的(de)(de)。”

AexeRNA Therapeutics利用專有的LNP遞(di)送(song)平臺(tai)技術(shu)AexLNP開發(fa)新型mRNA療(liao)法和疫苗（來(lai)源：AexeRNA官網）

Michael Buschmann與Alameh等(deng)人共(gong)同創立了AeceRNA Therapeutics。Buschmann曾(ceng)于2021年帶領一(yi)個研(yan)究團隊，證明了LNP的(de)電荷(he)對疫苗非(fei)常重(zhong)要。小鼠實(shi)驗(yan)中，負電荷(he)不利于LNP停留在(zai)肌肉和淋巴結中引發預(yu)期的(de)免(mian)疫反(fan)應；相反(fan)，負電荷(he)的(de)LNP傾向(xiang)于在(zai)體(ti)內廣泛分布(bu)，提高小鼠發燒、寒顫和其他不良反(fan)應的(de)風(feng)險。

LNP遞(di)送效(xiao)率(lv)的主要影響因素之一是可電(dian)離脂質的pKa。負電(dian)性LNP肌內(nei)給藥后(hou)會在肝臟中出現更多的脫靶蓄積，這可以通(tong)過(guo)離子型脂質和LNP的適(shi)當優化改善（來(lai)源：Communications Biology）

為了(le)(le)減少LNP的電荷負載量，研(yan)究人員(yuan)替換了(le)(le)具有不同化學性質(zhi)的可電離(li)脂質(zhi)。根(gen)據去年在預印本平(ping)臺上發表的論文，這種新型LNP制備的新冠mRNA疫(yi)苗在小鼠體(ti)內產生(sheng)了(le)(le)相較于傳統(tong)遞送系統(tong)更多的保(bao)護性抗體(ti)，而且副(fu)作用更少。

一種(zhong)多質子可電離脂質C24肌內給藥可減(jian)少(shao)肝臟蓄積，提高編碼蛋白表達水平(ping)，增(zeng)強病(bing)毒(du)防御能(neng)力（來源(yuan)：Research Square）

特拉維夫大學的生(sheng)物化學家、疫苗遞送領域初創(chuang)(chuang)公(gong)司NeoVac的聯合創(chuang)(chuang)始人Dan Peer還開(kai)發了具有非典型結構(gou)的新型可電離脂質庫。在一(yi)項未公(gong)開(kai)發表的實驗(yan)中，這些(xie)新型可電離脂質可以幫(bang)助mRNA疫苗產生(sheng)較少的副作用，并(bing)且(qie)在室溫條件(jian)下的穩(wen)定性更強(qiang)。

目(mu)前，也(ye)有(you)研究團隊(dui)致力于改善LNP的細(xi)胞(bao)攝取與內(nei)涵體(ti)(ti)逃逸。內(nei)涵體(ti)(ti)幫助LNP進入細(xi)胞(bao)，然而，大量的LNP被束縛在內(nei)涵體(ti)(ti)內(nei)，導致mRNA還沒有(you)被釋放就被內(nei)涵體(ti)(ti)破壞了。俄勒(le)岡健康(kang)與科學大學的生物工程師Gaurav Sahay評論(lun)道：“有(you)大量的RNA沒有(you)發(fa)揮(hui)作用。”

和膽固(gu)醇(chun)一(yi)樣，可電離脂質的(de)形狀也可以影(ying)響LNP從(cong)內涵體中逃逸(yi)(yi)的(de)能(neng)力(li)。Sahay及其(qi)同(tong)事于(yu)2020年(nian)報道了不同(tong)類型的(de)膽固(gu)醇(chun)可以改善LNP從(cong)溶酶體逃逸(yi)(yi)的(de)速率。Sahay成立(li)了一(yi)家(jia)名(ming)為Enterx Biosciences的(de)公司，致力(li)于(yu)將這些發(fa)現商業化。

將C-24 烷(wan)基植物甾(zai)醇(chun)引入LNP（eLNP）可提(ti)高基因轉染(ran)能(neng)力。烷(wan)基鏈(lian)的(de)(de)(de)長(chang)度、甾(zai)醇(chun)環的(de)(de)(de)柔(rou)性與羥基極性是(shi)轉染(ran)能(neng)力的(de)(de)(de)重要影響(xiang)因素。相對于傳(chuan)統的(de)(de)(de)LNP的(de)(de)(de)球形結(jie)構，eLNP結(jie)構呈多面體。eLNP細胞攝取和保留(liu)增強，從內涵體中穩定釋放的(de)(de)(de)能(neng)力更大。（來源：Nature Communications）

賽諾菲已(yi)經(jing)開(kai)始對特制的LNP進行(xing)頭(tou)對頭(tou)的臨床(chuang)試驗。例如(ru)，在一項2021年啟(qi)動(dong)的一項試驗中(zhong)(zhong)，該公司評估了兩種遞送流(liu)感(gan)(gan)mRNA疫苗的LNP制劑(ji)。根據初步數據，賽諾菲mRNA卓(zhuo)越中(zhong)(zhong)心研究和生物(wu)標(biao)志物(wu)負責人Frank DeRosa在2021年12月(yue)的一次投資者活(huo)動(dong)中(zhong)(zhong)宣(xuan)布(bu)，其中(zhong)(zhong)一種脂質(zhi)納米粒(li)預防流(liu)感(gan)(gan)性能顯著，但在高(gao)劑(ji)量下也導致了更多的不良反應。

Arcturus Therapeutics是一(yi)家專注于(yu)RNA療法(fa)的公司(si)，目前產(chan)品管線(xian)中有2個新冠疫苗(miao)分別進入(ru)臨(lin)床III期(qi)與(yu)II期(qi)，一(yi)項肝臟mRNA藥(yao)物進入(ru)臨(lin)床II期(qi)（來源：Arcturus官(guan)網）

而包括(kuo)BioNTech和Arcturus Therapeutics在內(nei)的(de)(de)其他公司已經開始試圖從(cong)(cong)LNP中除去PEG。PEG在LNP可以起到穩定結構的(de)(de)作(zuo)用，但近(jin)來有(you)研究表明PEG與疫苗某些不良(liang)反應(ying)有(you)關(guan)。與此同時，其他更多(duo)的(de)(de)公司則(ze)致力于優化遞送mRNA的(de)(de)脂(zhi)質，拓寬mRNA應(ying)用場景，實(shi)現(xian)從(cong)(cong)預防到治療的(de)(de)跨越(yue)。輸(shu)注LNP后，這種納米顆粒往往傾向于分布到肝臟(zang)中。為了實(shi)現(xian)治療疾(ji)病，需要提高mRNA編碼(ma)糾正疾(ji)病的(de)(de)蛋白質精準遞送到目(mu)標細胞或組織(zhi)中的(de)(de)能力。

NanoVation Therapeutics的聯合創始(shi)人兼首席執行官Dominik Witzigmann表(biao)示：“LNP的遞送將成為擴展mRNA應用領域的關鍵。”

聚(ju)肌氨酸（pSar）是內源性物質肌氨酸的(de)聚(ju)合物。利用(yong)pSar代替(ti)PEG實現減少LNP的(de)聚(ju)集和(he)體內的(de)網狀內皮(pi)系統清(qing)除作用(yong)，可提(ti)高RNA轉染效(xiao)率(lv)，減少促炎因子釋放，降(jiang)低補體活化（來源：ACS Applied NanoMaterials）

隨著mRNA新冠疫苗為BioNTech/輝(hui)瑞(rui)和 Moderna帶來的(de)(de)(de)豐厚利(li)潤，產(chan)業界對(dui)于(yu)(yu)LNP技(ji)術的(de)(de)(de)關注(zhu)度日益提高，與之相關的(de)(de)(de)利(li)益沖突也越來越多。Alnylam Pharmaceuticals開發(fa)的(de)(de)(de)第一(yi)(yi)(yi)(yi)款(kuan)以LNP遞送(song)的(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)(yi)種基(ji)因(yin)沉(chen)默藥物于(yu)(yu)2018年(nian)獲批，用于(yu)(yu)治療(liao)一(yi)(yi)(yi)(yi)種罕見的(de)(de)(de)神經退行性疾病。Alnylam認為在其基(ji)礎專利(li)中覆蓋了(le)(le)BioNTech/輝(hui)瑞(rui)和Moderna新冠疫苗中的(de)(de)(de)脂(zhi)質成分權利(li)要求。而Cullis創立的(de)(de)(de)另(ling)一(yi)(yi)(yi)(yi)家(jia)加拿(na)大公司Arbutus BioPharma也在向Moderna索取賠償，因(yin)為Arbutus聲稱Moderna侵(qin)犯了(le)(le)該公司一(yi)(yi)(yi)(yi)項由(you)一(yi)(yi)(yi)(yi)定比例脂(zhi)質構成LNP系統的(de)(de)(de)專利(li)。

不過，伊利(li)諾伊大(da)學法(fa)學院生(sheng)物(wu)技術專(zhuan)利(li)律師Jaco Sherkow認為，這(zhe)些產(chan)權糾紛不會對LNP創(chuang)新造(zao)成負面干(gan)擾(rao)，“這(zhe)個領域(yu)有太多錢可以燒了。”

專家點評

星銳醫藥 科學創始人 程強博士

程強(qiang)博士，星(xing)銳醫藥科學創(chuang)始人、北京大學研(yan)究員(yuan)、國家級(ji)青年(nian)人才。長(chang)期(qi)從事新型 RNA 脂(zhi)質納米(mi)藥物(wu)(wu)研(yan)發，以脂(zhi)質納米(mi)顆(ke)粒(li)（LNP）為(wei)技術(shu)支撐，通過(guo)精準遞送 RNA（mRNA、siRNA、Cas-sgRNA等）到病灶部(bu)位(wei)，以實現 RNA 在遺傳性疾病、代謝類疾病、癌癥等多(duo)種疾病中的治療應用。以第一/通訊作者(zhe)（含共(gong)同）在Nature Nanotechnology、Nature Materials、PNAS、Nature Communications、Advanced Materials 等期(qi)刊(kan)相繼發表(biao)學術(shu)論文40余(yu)篇，被引2400余(yu)次，申請或已授權國際/國內專(zhuan)利(li)10余(yu)項(xiang)，多(duo)項(xiang)研(yan)究成果已幫(bang)助中、美(mei)多(duo)家生(sheng)物(wu)(wu)技術(shu)公(gong)司獲得數(shu)億美(mei)元融資。

進入LNP領域的機緣

2011年(nian)到2016年(nian)，我在北京大學分子(zi)醫學研(yan)究(jiu)所攻讀博士學位(wei)，導(dao)師是(shi)(shi)(shi)梁子(zi)才教授(shou)。梁子(zi)才教授(shou)是(shi)(shi)(shi)（蘇州）瑞(rui)博生(sheng)物(wu)公司的(de)(de)創(chuang)始人(ren)、董事長，也是(shi)(shi)(shi)國內(nei)小核酸（siRNA）制藥的(de)(de)領軍人(ren)物(wu)。大家現在已非常熟(shu)悉，當前(qian)siRNA的(de)(de)肝臟靶向遞送是(shi)(shi)(shi)以(yi)GalNAc綴合為主，但在很多年(nian)前(qian)，LNPs則(ze)是(shi)(shi)(shi)遞送siRNA的(de)(de)主流，并(bing)且第一款問(wen)世(shi)的(de)(de)Onpattro藥物(wu)正是(shi)(shi)(shi)使(shi)用的(de)(de)MC3 LNPs載(zai)體(ti)。我在讀博期(qi)間可以(yi)接觸到非常多最(zui)前(qian)沿的(de)(de)siRNA藥物(wu)研(yan)發項目，也是(shi)(shi)(shi)在那(nei)個時候開始研(yan)究(jiu)LNPs載(zai)體(ti)。

SORT-LNP技術的優勢

經過多年的探索，我(wo)與合作伙伴在LNPs技術(shu)開發方面也取得了(le)一些創新(xin)成(cheng)果(guo)。在2020年發表于Nature Nanobitechnology雜(za)志上的一項研究中(zhong)，我(wo)們首次(ci)報道(dao)了(le)SORT（Selective ORrgan Targeting）技術(shu)。通過額外(wai)(wai)添(tian)加一種SORT分子，我(wo)們系統(tong)地設計了(le)多種靶(ba)向(xiang)肝(gan)外(wai)(wai)組織的LNPs。我(wo)們證實，在SORT分子的幫助(zhu)下，LNPs可特異性靶(ba)向(xiang)肺、脾、肝(gan)臟，并實現相關細(xi)(xi)(xi)胞（包括上皮細(xi)(xi)(xi)胞、內皮細(xi)(xi)(xi)胞、B細(xi)(xi)(xi)胞、T細(xi)(xi)(xi)胞和(he)肝(gan)細(xi)(xi)(xi)胞）的mRNA遞送(song)和(he)基因編輯。

與傳統LNPs的(de)(de)研發相(xiang)比，SORT技術最大的(de)(de)優勢在于可(ke)(ke)預測性(xing)和(he)簡便性(xing)。由于SORT技術具有普適性(xing)，在研發靶向LNPs載體的(de)(de)時(shi)候可(ke)(ke)以明確給(gei)出(chu)研發方向，因此(ci)大大降低了LNPs篩選(xuan)庫的(de)(de)樣(yang)本量(liang)，從而縮(suo)短研發周期(qi)。基于這一mRNA靶向遞送技術，星(xing)銳醫(yi)藥的(de)(de)管(guan)線布局也有相(xiang)應(ying)的(de)(de)特點，針對肝、肺、脾臟都有項(xiang)目正在推進(jin)中(zhong)。

mRNA疫苗之外的應用

就現(xian)有知識來看，遞送mRNA是(shi)LNPs的(de)(de)最佳應(ying)(ying)用(yong)之一，LNPs潛在(zai)的(de)(de)應(ying)(ying)用(yong)場景取決于研發靶(ba)向(xiang)性LNPs的(de)(de)能(neng)力。理(li)論上(shang)，mRNA可以表(biao)(biao)達出任意我們想要的(de)(de)蛋白，只(zhi)要LNPs的(de)(de)靶(ba)向(xiang)性足(zu)夠好，那么LNPs-mRNA的(de)(de)應(ying)(ying)用(yong)場景將無比(bi)廣闊。目(mu)前除了熟知的(de)(de)疫苗外，通過蛋白替換（表(biao)(biao)達功能(neng)正常的(de)(de)蛋白）、基(ji)因編輯（表(biao)(biao)達編輯系統相關(guan)蛋白）手(shou)段(duan)，LNPs已經在(zai)代謝疾病、遺傳(chuan)疾病、癌(ai)癥(zheng)等治(zhi)療(liao)中有所應(ying)(ying)用(yong)。

未來3-5年重點研發方向

當然，想要獲得進一(yi)步的突破(po)，LNPs技術仍有很多(duo)挑戰需要克(ke)服。未來3-5年，靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)(xiang)性(xing)（靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)(xiang)特定(ding)臟器(qi)中(zhong)特定(ding)細胞的能力）研究可(ke)能會是LNPs研發的重(zhong)(zhong)點方(fang)(fang)向(xiang)(xiang)(xiang)，這方(fang)(fang)面的改進一(yi)方(fang)(fang)面可(ke)明確(que)提升治(zhi)療效果，另一(yi)方(fang)(fang)面也可(ke)降(jiang)低脫靶(ba)(ba)效應(ying)。就SORT技術而言(yan)，接下來，我們的首要任(ren)務是明確(que)其(qi)具體(ti)的靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)(xiang)遞送機制及作用機理，這將更有助于(yu)指導(dao)研發靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)(xiang)其(qi)他重(zhong)(zhong)要器(qi)官(guan)的LNPs體(ti)系(xi)。

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